137 Jahre nach der Schlacht um Yavin kontrollieren die Sith unter Darth Krayt die Galaxis. Admiral Gar Stazi führt die Allianz in Scharmützeln gegen das Sith-Imperium und plant, den neuentwickelten Sternzerstörer Imperious zu erobern. Doch das Imperium erfährt von seinen Plänen und bereitet sich auf den Angriff vor.
Nachdem die Kollektoren das Raumschiff Normandy aus dem Hinterhalt angegriffen und zerstört haben, meinen viele, dass Commander Shepard tot ist. Doch die Asari Liara T’Soni glaubt nicht daran und beginnt Nachforschungen, die sie zur Raumstation Omega im Terminus-System führen. Hier wird ihr auf drastische Art klargemacht, dass sie nicht die einzige ist, die Shepard sucht. Ganz im Gegenteil. Es gibt viele mächtige Teilnehmer in diesem Spiel, darunter auch eine geheimnisvolle Organisation der Menschen: Cerberus!
"Brilliant, ruthless, and secretive, the Illusive Man holds much of the galaxy within his grasp, yet with all his vaunted resources, one objective eludes him-- an elite soldier, an unstoppable Spectre, and an inspirational symbol: Commander Shepard. Enter Agent Rasa, the Illusive Man's most resourceful and cunning operative. Targeting Urdnot Wrex, Ashley Williams, and Kaidan Alenko, she will use the crew members of the SSV Normandy to further her mission-- bending the commander to her master's will"--Page 4 of cover.