Bedeutung von Allelverlusten auf Chromosom 10 in der Pathogenese von Glioblastomen und Meningeomen

Die Entstehung von Tumoren ist ein mehrstufiger Prozess basierend auf Veränderungen wichtiger genetischer und biochemischer Regulationsmechanismen. Durch detaillierte Aufdeckung dieser Vorgänge können sich neue Strategien zur kausalen Behandlung der Patienten ergeben. Dies ist auch das langfristige Ziel der molekulargenetischen Arbeiten an Glioblastomen und Meningeomen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, einen Beitrag zu dieser Fragestellung zu leisten. Die Deletionskartierung von 46 Glioblastomen zur Eingrenzung eines Tumorsuppressorgenlocus auf Chromosom 10 ergab zwei mögliche Kandidatengenregionen, eine auf dem kurzen Arm und die zweite im Bereich 10q24-qter auf dem langen Arm dieses Chromosoms. Ein Kandidatengen aus der Region 10q25 ist das MXI1-Gen, dessen Genprodukt zu einer Gruppe von Transkriptionsfaktoren gehört, die die Aktivität des c-Myc-Onkoproteins inhibieren. Die Mutationsanalyse von 46 Glioblastomen und 34 Meningeomen zeigte keine genetischen Veränderungen des MXI1-Gens in diesen 80 Tumoren. Auch eine Inaktivierung des MXI1-Gens durch Verlust der Genexpression wurde durch eine Expressionsanalyse mittels differentieller RT-PCR ausgeschlossen. Molekularbiologische Analysen des MYCC-Gens erbrachten zudem keine Hinweise für eine Amplifikation oder Überexpression in Glioblastomen und atypischen/anaplastischen Meningeomen. Die Mutationsanalyse des Kandidatengens PTEN auf 10q23 ergab dagegen somatische Mutationen in insgesamt 11 der untersuchten Glioblastome (24%). In den Meningeomen war die Mutationsanalyse hingegen unauffällig. Alle Mutationen in den Glioblastomen führen zu einem veränderten Genprodukt. Die eigenen Daten sprechen somit dafür, dass PTEN für die Pathogenese von Glioblastomen ein wichtiges Tumorsuppressorgen auf 10q ist. Die LOH- Befunde und der fehlende Nachweis von PTEN-Mutationen in einem Teil der Glioblastome mit Allelverlusten auf 10q und in sämtlichen untersuchten Meningeomen sprechen aber auch dafür, dass noch mindestens ein weiteres Tumorsuppressorgen im Bereich 10q24-qter kartiert, dessen Inaktivierung in Glioblastomen und Meningeomen von Bedeutung ist. Obwohl MXI1 sowohl von der Funktion seines Genproduktes als auch von seiner chromosomalen Lage auf 10q25 als interessantes Kandidatengen erschien, sprechen die eigenen Ergebnisse gegen eine Rolle von MXI1 in der Pathogenese von Glioblastomen und Meningeomen.