The role of caspase-1 and interleukin-1 ß [beta] in amyotrophic lateral sclerosis

Auszugenglish version: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder characterized by the progressive loss of motor neurons. Patients suffer from paralysis and finally die from respiratory failure. Dominant gain of function mutations of superoxide dismutase 1 (SOD1) are the most common cause of inherited ALS. Neurodegeneration in ALS is accompanied by severe inflammation in the spinal cord and cortex of patients and mutant SOD1 transgenic mice, which serve as an animal model for the disease. However, the etiology of neuroinflammation in ALS remains unclear. Here I demonstrate that mutant SOD1 triggers interleukin (IL)-1ß maturation in microglia by activating caspase-1. The amount of mature IL-1ß induced by different SOD1 mutants correlated with their propensity to adopt amyloid conformation and was independent of their enzymatic activity. Misfolded SOD1 was sensed by an ASC containing inflammasome upon phagocytosis and translocation into the cytoplasm. Mutant SOD1 mediated caspase-1 activation required cathepsin B. Furthermore, autophagy antagonized cytoplasmic SOD1 accumulation and thereby limited caspase-1 activation and IL-1ß release. The relevance of these findings could be demonstrated in vivo; deficiency in caspase-1 or IL-1ß extended the lifespan of G93A SOD1 transgenic mice and attenuated inflammatory pathology without affecting disease onset. Consistently, treatment with recombinant IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) prolonged the survival of G93A SOD1 transgenic mice. Taken together, these findings implicate microglial caspase-1 dependent IL-1ß maturation induced by mutant SOD1 as a causative event of neuroinflammation and suggest IL-1 as a therapeutic target in ALS. german version: Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch selektiven Zelltod von Motoneuronen verursacht wird. Fortschreitende Lähmungserscheinungen führen unausweichlich zum Tod der betroffenen Patienten. Die häufigste genetische Ursache für ALS sind Mutationen im Superoxiddismutase 1 (SOD1) Gen. Im Verlauf der ALS kommt es zu einer Entzündungsreaktion im zentralen Nevensystem (ZNS), deren Ursache jedoch bisher ungeklärt ist. In der vorliegenden Arbeit wird mutierte SOD1 als Stimulus für die Aktivierung von Caspase-1 in Microglia identifiziert, was zur Prozessierung und Sekretion von Interleukin (IL)-1ß führt. Es konnte gezeigt werden, dass die Menge an sekretiertem IL-1ß nach Stimulation mit verschiedenen SOD1 Mutanten mit deren Tendenz zur Missfaltung in amyloide Strukturen korreliert und unabhängig von der enzymatischen Aktivität von SOD1 ist. Missgefaltete SOD1 wird nach der Aufnahme im Zytoplasma von einem ASC enthaltenden Inflammasom erkannt. Autophagie wirkt der zytoplasmatischen Ansammlung von SOD1 entgegen, wodurch eine gesteigerte IL-1ß Sekretion verhindert wird. Die in vivo Relevanz dieser Mechanismen konnte mit Hilfe von G93A SOD1 transgenen Mäusen, einem Tiermodel für ALS, nachgewiesen werden. Transgene Tiere, die defizient für Caspase-1 oder IL-1ß sind, leben signifikant länger als normale transgene Tiere und zeigen weniger Entzündungszeichen im ZNS. Behandlung von transgenen Mäusen mit IL-1 Rezeptor Antagonist (IL-1RA) verlängert das Leben der Tiere im Vergleich zu unbehandelten Mäusen. Zusammenfassend konnte IL-1ß Sekretion durch Mikroglia, induziert von mutierter SOD1, als initiales Ereignis der ALS assoziierten Entzündungsreaktion im ZNS beschrieben werden, was IL-1 als thereapeutisches Ziel in ALS identifiziert.