Synthese potentieller GABA-uptake-Inhibitoren mit 1H-Imidazol-4-ylessigsäure- und 3-(1H-Imidazol-2-yl)propansäure-Grundstruktur

Ziel der Arbeit war die Entwicklung neuer, potenter sowie subtypenselektiver GABA-uptake-Inhibitoren, die sich von 1H-Imidazol-4ylessigsäure (21) und 3-(1H-Imidazol-2yl)propansäure (17) ableiten. Die beiden früher synthetisierten und charakterisierten Verbindungen wurden wegen ihrer guten inhibitorischen Aktivität gegenüber dem mGAT3- Transportprotein als Leitstrukturen gewählt. Mit einem IC50-Wert von 17 μM ± 3 verfügt 1H-Imidazol-4-ylessigsäure zwar über eine akzeptable mGAT3-Affinität, jedoch mit eingeschränkter Subtypenselektivität. Die Verbindung zeigt gegenüber mGAT1 eine um den Faktor 35 stärkere Hemmung des mGAT3-Transportproteins, die mGAT3-Selektivität gegenüber mGAT2 sowie mGAT4 ist jedoch mit Werten von 6:1 bzw. 3:1 nur gering. Obwohl 3-(1H-Imidazol-2-yl)propansäure mit einem IC50-Wert von 29 μM ± 10 eine etwas geringere mGAT3-Affinität besitzt, kann dieses Imidazol-Derivat ein deutlich verbessertes Selektivitätsprofil zu Gunsten von mGAT3 vorweisen. Sowohl gegenüber mGAT1 als auch gegenüber mGAT2 und mGAT4 zeigt 17, im Unterschied zu 21, eine ausgeprägte Präferenz für den mGAT3-Subtyp. Durch Strukturvariationen der 1H-Imidazol-4-ylessigsäure (21) und 3-(1H-Imidazol-2-yl)- propansäure (17) wurde versucht, weitere Verbindungen mit inhibitorischer Potenz gegenüber mGAT3 zu entwickeln. Aus diesem Grund wurden 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazol-4- carbonsäure (22) als bicyclisches Analogon zu 21 sowie 4,5,6,7-Tetrahydro-1H- benzimidazol-5-carbonsäure (23) als Regioisomer zu 22 und des Weiteren 3-(4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazol-2-yl)propansäure (24) als bicyclisches Analogon zu 17 dargestellt und anschließend in GABA-uptake-Studien charakterisiert.