Synthese neuer Inhibitoren der humanen Oxidosqualencyclase

Die Oxidosqualencyclase (OSC) ist ein Schlüsselenzym der Sterolbiosynthese. Sie katalysiert die Cyclisierung des offenkettigen Triterpens 2,3-Oxidosqualen über einige carbokationische High-Energy-Intermediate in verschiedene Sterole, den Vorläufern von Phytosterolen, Cholesterol und Ergosterol. Durch Moleküle, die an bestimmten Stellen sp3-hybridisierte, protonierte Aminogruppen enthalten, können die HEIs imitiert werden. Basierend auf bekannten Inhibitoren der humanen Oxidosqualencyclase sowie der 2004 veröffentlichten Kristallstruktur des Enzyms wurden neue, selektive h-OSC-Inhibitoren synthetisiert. Die Verbindungen wurden in einem Ganzzell-Assay getestet, welches auf der GC-MS-Detektion von akkumuliertem 2,3-Oxidosqualen basiert. Für einige der Verbindungen konnten eine nahezu vollständige Inhibition der Gesamt-Cholesterol-Biosynthese bei einer Inhibitor-Konzentration von 1 µM bzw. IC50-Werte im niedrigen nanomolaren Bereich festgestellt werden.