Modellbasierte Identifizierung von Interventionsstrategien für Stoffwechselnetzwerke

Mit Hilfe der industriellen Biotechnologie können eine Vielzahl verschiedener Substanzen durch den Einsatz geeigneter Mikroorganismen produziert werden. Zukünftige Herausforderungen liegen unter Anderem in der Steigerung der Effizienz der eingesetzten Mikroorganismen. Daher ist ein Ziel des Metabolic Engineering, durch gezielte Eingriffe die Stoffflüsse von Mikroorganismen derart umzulenken, dass ein gewünschtes Produkt vermehrt gebildet wird. Die molekularbiologischen Werkzeuge zur Umsetzung solcher Eingriffe sind Knockouts bzw. Überexpressionen von Genen. Für die systemweite Identifizierung geeigneter Interventionen sind mathematische Modellierung und Simulation metabolischer Netzwerke wichtige Werkzeuge. Zwei neue in silico Methoden, CASOP und constrained Minimal Cut Sets, wurden hier entwickelt. Mit diesen können Interventionen sowohl für das Strategieziel optimaler Produktausbeuten als auch für das Ziel einer hohen Produktivität vorgeschlagen werden. Mit dem EFMSampler wurde zudem ein neuer Ansatz zur Berechnung von Elementarmoden in genomskaligen Netzwerken vorgestellt, wodurch eine Vielzahl von elementarmodenbasierten Methoden für die Analyse genomskaliger Netzwerke zugänglich wird. Des Weiteren wurde ein generischer Ansatz aufgezeigt, wie falsch-positive Resultate in metabolischen Vergleichsstudien mit grundlegenden statistischen Verfahren vermieden werden können. Abschliessend wurde anhand der Überexpression der Phosphoenolpyruvat Synthetase eine der neu vorgeschlagenen Interventionen zur Produktion von Lactat bzw. Succinat experimentell getestet. Die hier vorgestellten Methoden können bei der Konstruktion neuer Produktionsstämme eingesetzt werden und unterstützen somit die Entwicklung ökologisch nachhaltiger und ökonomisch kompetitiver Prozesse.