Evaluierung von Serotoninrezeptor-Antagonisten und eines Tyrosinkinaseinhibitors im Mausmodell als neue Ansätze zur Prävention einer Transplantatvaskulopathie nach Herztransplantation

In der vorliegenden Promotionsarbeit wird die Effizienz der Inhibition zweier unterschiedlicher Signalwege bezüglich ihrer Wirkung auf die Entwicklung einer Transplantatvaskulopathie im Mausmodell der Aortentransplantation untersucht. Die nach einer Herztransplantation auftretende Transplantatvaskulopathie stellt ein wesentliches Hindernis für das dauerhafte Überleben der Empfänger eines Herzens dar und kann bisher nicht erfolgreich behandelt oder verhindert werden. Der zuerst durchgeführte Versuchsansatz bestand in einer Hemmung des Serotoninsystems durch Blockade von Serotoninrezeptoren aus der Familie der 5-HT2-Rezeptoren. Es wurde vermutet, dass sich sowohl der 5-HT2A-Rezeptor als auch der 5-HT2B-Rezeptor als erfolgversprechende Ziele einer gegen eine CAV gerichteten Behandlung erweisen könnten. Grundlage dieser Vermutung war ihre Expression in an der Ausbildung einer CAV beteiligten Zellpopulationen und die Vermittlung von Effekten, die wichtige Bestandteile der Pathogenese einer CAV beinhalten (z. B. Induktion einer Proliferation von VSMCs oder Aktivierung verschiedener Leukozyten). Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass der selektive 5-HT2A-Antagonist Sarpogrelat die Ausbildung einer CAV, gemessen am Ausmaß einer Neointima des allogen transplantierten Gefäßes im Mausmodell, signifikant reduzierte. Eine entsprechende Tendenz konnte für den kombinierten 5-HT2A+B-Antagonisten Tergurid ermittelt werden, während der 5-HT2B-Antagonist SB 204741 keinen relevanten hemmenden Einfluss auf die Entwicklung einer CAV zeigte. Als den ursächlichen mechanistischen Prozess wurde eine Hemmung der Makrophagenaktivität gekoppelt mit einer stark verminderten Produktion proinflammatorischer Zytokine durch Sarpogrelat, identifiziert. Da Sarpogrelat bereits zur Behandlung beim Menschen eingesetzt wird, wäre es möglich, im Rahmen einer weiteren Evaluation dieses Serotoninantagonisten auch patientenbezogene Studien durchzuführen. Im zweiten Ansatz zur Prävention einer CAV wurde der Einfluss verschiedener Wachs-tumsfaktorrezeptoren evaluiert. Die Literaturrecherche ergab Hinweise auf eine maßgebliche Rolle von PDGFRs, VEGFRs und FGFRs an den CAV-initiierenden Prozessen. Die Hemmung dieser Rezeptoren durch den Tyrosinkinaseinhibitor Nintedanib resultierte in einer signifikant abgeschwächten Form einer CAV nach Aortentransplantation im Mausmodell. Dabei wurde die direkte Hemmung der intimalen Proliferation von VSMCs durch Inhibition vor allem der PDGFRs sowie ihrer verminderten Expression in Verbindung mit der ebenfalls signifikant reduzierten Expression des Liganden PDGF-B als der vorrangige, zugrunde liegende Wirkmechanismus von Nintedanib angesehen. Ähnlich wie für Sarpogrelat beschrieben, wird Nintedanib bereits zur Behandlung beim Menschen angewandt, wodurch nachfolgende klinische Studien erleichtert werden sollten. Insgesamt wurden in der vorliegenden kumulativen Promotionsarbeit zwei unterschiedliche Strategien zur Behandlung der nach einer Herztransplantation auftretenden Trans-plantatvaskulopathie eingesetzt und lieferten sowohl für den Einsatz des spezifischen 5 HT2A-Rezeptorantagonisten Sarpogrelat als auch für die Verwendung des Tyrosinkinaseinhibitors Nintedanib vielversprechende Ergebnisse. Es bleibt zu klären, ob die im Tierversuch beobachteten positiven Effekte translational auch für den Menschen bestätigt werden können und ob diese Ansätze letztendlich herztransplantierten Patienten zugutekommen.